(一)疾病名称与疾病分类不同
口蹄疫(AphthaeEpizootic)，在《国际疾病分类》(ICD)中，列为ICD-10B08.802。
手足口病(Handfootmouthdisease)，在《国际疾病分类》(ICD)中，列为ICD-9074.3和ICD-10B08.401。
(二)病原体不同
口蹄疫的病原体为口蹄疫病毒，属人畜共患病原体。
手足口病是由数种肠道病毒感染所致，各地流行中常见病原是柯萨奇病毒A组16型(即CoxAl6)等。
(三)传染源不同
口蹄疫病毒只引起偶蹄类动物如牛、羊、猪、鹿、骆驼等发生，成为人患口蹄疫的传染源。只有先出现兽疫，才有可能使人患病。
手足口病的传染源是患者和隐性感染者，属于人类疾病。
(四)传播途径不同
口蹄疫是通过接触病畜口腔、蹄冠部的溃疡烂瘢，经皮肤黏膜感染的;偶尔也有食用了病毒污染而又未加热(巴氏消毒)的奶感染的。因此，人患口蹄疫是极为散在发生的。
手足口病是由于接触病人，通过日常生活用品、食具、玩具的污染经口感染的，也可通过呼吸道传播。因此，可出现不同规模的流行。
(五)发病人群不同
人患口蹄疫决定于与病畜的接触，发病人群的年龄广泛;
手足口病主要是幼儿和儿童传染病，3岁以下患儿占绝大多数。
(六)症状体征不同
口蹄疫、手足口病虽患病部位均在口腔、手指间、足趾端，有相似之处，但症状体征各有不同。口蹄疫起病后主要表现为发热等全身中毒症状和局部疱疹损害两大特征。
手足口病大多无发热或低热，仅有呼吸道感染和口腔黏膜疱疹及手指、足部、臀部、膝部丘疹。
(七)诊断依据不同
口蹄疫需先有当地牲畜口蹄疫发生或流行，并有与病畜接触机会，或饮用病畜污染而未加热的奶等感染关系。
手足口病，患儿传染性明显，呈流行性传播，且临床表现有区别。口蹄疫、手足口病都可在临床基础上诊断，必要时分离病毒做出病原学确诊。
